‘Migas’: ruta de navegación que vincula la mutación en genes de moscas con enfermedades de la retina

La sensación de que todo está interconectado nos embarga cada día. Desde lo más insignificante y subjetivo hasta lo trascendente y colectivo, todo parece conectado por hilos casi siempre invisibles de interdependencia. Como en el cuento de los hermanos Grimm, el rastro de migas de pan que conecta un punto con otro es devorado por los pájaros de la vida cotidiana y consumido por el tiempo en este mundo turbulento. Así, como Hansel y Gretel en el bosque, perdemos la pista y nos quedamos abandonados a nuestra suerte.

Sin embargo, muy de vez en cuando, el lugar y el momento correctos coinciden, brindándonos el raro privilegio de presenciar, a menudo sin darnos cuenta, el pequeño milagro que revela ese rastro de migajas. Esto me pasó hace unas semanas en un auditorio de la Universidad de Potsdam, Alemania. Pero para contar esta historia en orden, tenemos que retroceder casi 50 años.

Orígenes: la búsqueda de mutantes en Heidelberg

A finales de los años 1970, dos jóvenes científicos, Christian Nusslein-Volhard y Eric Wieshaus, comparten un pequeño laboratorio en el recién fundado Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), en las colinas que rodean Heidelberg. El lugar está escondido en medio de un espeso bosque. Lo sé bien: pasé seis años de formación allí, haciendo ciencias en el Departamento de Biología del Desarrollo.

En este mismo entorno, entre 1978 y 1981, Christian y Eric realizaron un estudio genético utilizando la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) como modelo que cambiaría radicalmente nuestra comprensión del desarrollo embrionario. Los científicos han identificado 120 genes necesarios para la formación de los ejes principales del embrión de esta mosca. Su estudio, cuyas conclusiones centrales fueron publicadas en la revista Nature en 1980, tendría repercusiones mucho más allá del campo del desarrollo y culminaría con un Premio Nobel en 1995.

Después de la publicación inicial, y cuando se establecieron sus laboratorios independientes, la descripción de mutantes continuó en una estela de pequeñas publicaciones, como ondas en un lago. En uno de ellos se describió por primera vez brevemente una mutación denominada “miggas”, cuyo nombre proviene del aspecto fragmentado de la cutícula embrionaria de las larvas mutantes. El aislamiento y la caracterización del gen mutado tendrían que esperar otros seis años.

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Aislamiento de proteínas de polaridad celular.

Los avances en biología molecular y la determinación de otra bióloga del desarrollo, Elisabeth Knust, permitieron aislar el gen mutado en cucarachas en 1990.

Tres décadas después, el 12 de marzo, en reconocimiento a su brillante trayectoria, la científica recibió el premio “Klaus Sander” en el auditorio de Potsdam, donde se celebró el congreso conjunto de sociedades de biología del desarrollo de Alemania, Países Bajos y España, al que asistí.

El biólogo, ahora jubilado, pronunció un emotivo discurso sobre los descubrimientos de su vida ante una atenta audiencia de varias generaciones de biólogos del desarrollo. En su conferencia dedicó un capítulo especial a hablar de cómo su equipo, por casualidad, aisló el gen miga y descubrió su papel clave para garantizar la integridad de este tipo de tejido, el epitelio, necesario para la organización de la mayoría de los órganos del cuerpo.

Aunque se sabía desde hacía décadas que las células epiteliales tenían regiones apicales y basales muy diferenciadas a nivel estructural y funcional (estaban polarizadas), a principios de los años 1990 había poca evidencia de cómo se regulaba esta arquitectura celular a nivel molecular. Este estudio fue pionero en la identificación de la proteína Crumbs como regulador de la polaridad, vinculando el control genético, la arquitectura celular y el desarrollo embrionario.

De mosca a hombre

La tercera parte de este enigma fue descubierta por la propia Ellie Knust, en Potsdam, cuando mencionó a un colaborador holandés de la Universidad de Radboud, Frans Kremers, experto en genética humana.

En ese momento fui testigo de una maravillosa coincidencia. Tan solo unos meses antes, el 12 de septiembre de 2025, tuve la gran suerte de asistir al simposio de despedida que Frans celebró antes de su jubilación en la ciudad de Nijmegen (Países Bajos). Se celebraron 40 años de dedicación al estudio de las enfermedades hereditarias de la retina, aquellas que provocan ceguera progresiva. El impacto del trabajo de Francia, con más de 30 genes identificados, se puede medir por las palabras de profunda gratitud de los pacientes presentes en el evento. La conexión entre ambos discursos, entre dos vidas dedicadas a la ciencia, es precisamente nuestro gen Crumbs.

En 1999, el equipo de Franz identificó mutaciones en CRB1, el equivalente humano de Crumbs, en familias afectadas por una forma grave de retinitis pigmentosa. El trabajo fue crucial no sólo para la carrera del científico, sino también para comprender los mecanismos que conducen a las distrofias retinianas hereditarias. Hasta entonces, las pocas mutaciones identificadas afectaban principalmente a genes implicados en la fototransducción, el proceso biológico mediante el cual los fotorreceptores de la retina (bastones y conos) convierten la energía luminosa en señales eléctricas. CRB1, por el contrario, indicó defectos estructurales en la arquitectura de los fotorreceptores.

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La voz de los pacientes

La última pieza del rompecabezas flotó en mi mente mientras escuchaba a Elie Knust el pasado mes de marzo en el Potsdam Hall. Entonces pensé en Miguel Ruiz, presidente de la Asociación de Pacientes Afectados por Mutaciones CRB1, fundada en 2019, y en la influencia recíproca entre la investigación científica y su difusión en la sociedad.

Miguel proviene de una familia de personas afectadas por la mutación CRB1 que él mismo lleva en su genoma. Quizás por ello su dedicación y compromiso como defensor del paciente trasciende fronteras. Es un promotor incansable del progreso genético y de nuevas terapias, no sólo para las distrofias retinianas hereditarias, sino también para todas las enfermedades raras. Miguel es una inspiración para los científicos que trabajan, un recordatorio de que nuestro trabajo afecta la vida de las personas.

El camino que conecta la curiosidad de Christiana Nusslein-Volhard con la perseverancia de Miguel Ruiz es largo y difícil de ver. Sin embargo, es una explicación muy elocuente de cuán básicas son las preguntas aparentemente básicas: por ejemplo, ¿cómo se forma un embrión? – afectan en última instancia a nuestra vida diaria y nos ayudan a comprender, por ejemplo, por qué perdemos la vista.

Cada pista sobre cómo el gen CRB1 y sus homólogos contribuyen a la progresión de la enfermedad es un nuevo rastro de migas de pan. Esperamos que esta vez los pájaros no se las traguen, como en el cuento, y podamos terminar esta aventura que comenzó hace medio siglo, observando con asombro las larvas de la humilde mosca.