El misterio del covid persistente: nuevas pistas para entender por qué los síntomas no desaparecen

Todos nos sentimos aliviados cuando en mayo de 2023 la OMS anunció que la Covid-19 ya no era una emergencia de salud pública de importancia internacional. Sin embargo, tres años después, un porcentaje de pacientes, que oscila entre el 10-20%, todavía presenta síntomas: padece el llamado covid persistente (covid largo en inglés).

Aunque todavía no existe un biomarcador único ni una explicación universal para todos los pacientes, las investigaciones centradas en el sistema inmunológico están empezando a revelar mecanismos que pueden contribuir a la existencia de síntomas. Pero primero aclaremos algunos aspectos.

¿Cuánto tiempo pueden durar los síntomas?

Actualmente, se distinguen tres periodos de la enfermedad:

Covid Agudo: ocurre desde el diagnóstico de infección por el coronavirus SARS-CoV-2 hasta cuatro semanas después.

Período sintomático prolongado, que duraría hasta tres meses.

Síndrome post-covid: significa que los síntomas duran más de tres meses, pudiendo durar años. Esto es lo que llamamos covid persistente.

Afortunadamente, algunos pacientes en este último caso experimentan cierta mejoría dos años después de la infección que la provocó, mientras que en otros la enfermedad continúa e incluso empeora.

A pesar del creciente reconocimiento clínico, los mecanismos biológicos responsables de la persistencia de los síntomas siguen siendo objeto de una intensa investigación científica. En los últimos años, numerosos estudios han identificado cambios inmunológicos, lo que ha impulsado diferentes hipótesis sobre los mecanismos subyacentes.

Estos incluyen la persistencia de antígenos virales (partes del virus que el sistema inmunológico identifica como extrañas o peligrosas), la activación inmune crónica, la autoinmunidad (cuando el sistema de defensa ataca por error a nuestras propias células, tejidos u órganos), la disfunción vascular y, más recientemente, la llamada impronta inmune, que explicaremos en detalle más adelante. Nuestro equipo investigó estos mecanismos y los resultados se explican a continuación.

Respuesta inmune alterada

En primer lugar, diversos estudios demuestran que la respuesta que producen los anticuerpos en personas con síndrome post-covid puede verse alterada. En particular, nuestra investigación reveló que los pacientes tienen niveles más bajos de anticuerpos contra la proteína Spike completa del coronavirus SARS-CoV-2 que los individuos que se han recuperado sin secuelas, mientras que los primeros reaccionan bien a la región de unión al receptor (RBD). Recordemos que la proteína Spike es la responsable de la entrada de patógenos a nuestras células mediante la interacción del RBD con la proteína ACE2.

Estos hallazgos, lejos de ser una explicación definitiva, corresponden a algunas de las hipótesis más interesantes que se exploran actualmente para comprender la enfermedad.

Un resfriado común puede empeorar la respuesta al SARS-CoV-2

El término “impresión inmunológica” describe cómo la exposición temprana a ciertos patógenos puede influir en la respuesta a infecciones posteriores. Antes de la aparición del SARS-CoV-2, la mayoría de las personas ya habían estado expuestas repetidamente a los coronavirus estacionales responsables de los resfriados comunes, como el HKU1. Estas infecciones crean una memoria inmune que puede ser útil porque proporciona cierto grado de inmunidad cruzada.

Sin embargo, también podría tener consecuencias menos favorables. Algunos investigadores sugieren que, bajo determinadas circunstancias, el sistema inmunológico tiende a reutilizar respuestas previamente establecidas a estos coronavirus estacionales en lugar de generar una respuesta óptima a las nuevas regiones específicas del SARS-CoV-2.

Es decir, los niveles reducidos de anticuerpos anti-Spike observados en pacientes con covid persistente podrían reflejar una respuesta inmune condicionada por contactos previos con otros coronavirus humanos. Aunque esta hipótesis aún requiere mayor confirmación experimental, proporciona un marco conceptual interesante para explicar por qué algunos individuos desarrollan diferentes respuestas de anticuerpos después de la infección o la vacunación.

Fragmentos del virus que quedan en el cuerpo.

Otra observación relevante de nuestro estudio es que los anticuerpos dirigidos contra la proteína de la nucleocápside (N) del virus son fácilmente detectables en pacientes con covid persistente. A diferencia de la proteína Spike, que es el objetivo principal de las vacunas actuales, la nucleocápside sólo se expresa durante la infección. Algunos autores interpretan la presencia permanente de anticuerpos contra esta proteína como una posible señal indirecta de persistencia antigénica, es decir, existencia prolongada de proteínas o fragmentos virales en determinados tejidos del paciente.

De hecho, en los últimos años se ha acumulado evidencia de que componentes del SARS-CoV-2 pueden permanecer durante meses en órganos como los intestinos, los ganglios linfáticos o determinados tejidos del sistema nervioso. Aunque esto no significa necesariamente que haya una infección activa, sí puede mantener una estimulación continua del sistema inmunológico. En consecuencia, la producción continua de anticuerpos contra proteínas virales, como la nucleocápside antes mencionada, puede ser una manifestación de esta exposición antigénica prolongada.

Además, nuestro estudio encontró un aumento en los anticuerpos antinucleocápside cuando los pacientes experimentaron una reinfección en los últimos seis meses antes de la recolección de la muestra. Mientras tanto, los anticuerpos contra Spike de larga duración no cambiaron, lo que indica un posible bloqueo selectivo.

Diferentes respuestas defensivas

El estudio también destaca porque describe diferencias en los niveles de la subclase de inmunoglobulina – anticuerpo – tipo G (IgG4) entre pacientes y personas sanas. Cada subclase de IgG (desde IgG1 hasta IgG4) tiene diferentes funciones biológicas. Mientras que la IgG1 y la IgG3 son particularmente efectivas para neutralizar patógenos y activar las funciones celulares adecuadas del sistema inmunológico, la IgG4 se considera más reguladora y se asocia con respuestas inflamatorias y fenómenos de tolerancia inmune menos intensos.

Por tanto, una respuesta dominada por IgG4 puede ser menos eficaz para neutralizar el virus, aunque potencialmente más adecuada para limitar los procesos inflamatorios excesivos. Actualmente no hay evidencia de que la IgG4 elevada sea dañina o cause Covid persistente. Sin embargo, su aparición tras exposiciones repetidas al antígeno Spike ha despertado un gran interés porque podría reflejar mecanismos de adaptación del sistema inmunológico a estimulación repetida, como ocurre con la vacunación.

De hecho, el estudio de la producción de anticuerpos IgG4 es una de las áreas activas de investigación en el desarrollo de vacunas de nueva generación. Comprender qué tipos de anticuerpos brindan una protección más duradera y eficaz y cómo evitar respuestas sobrerreguladoras cuando no son deseables es uno de los desafíos de la vacunología actual.

En conjunto, los resultados de nuestro estudio respaldan la idea de que el covid persistente no responde a un único mecanismo biológico. La interacción entre la impronta inmune, la persistencia antigénica y los cambios cualitativos en la respuesta de los anticuerpos podría ayudar a explicar parte de la heterogeneidad observada entre los pacientes.

Aunque quedan muchas preguntas abiertas, la investigación está empezando a pintar un panorama complejo del estado del sistema inmunológico mucho después de la infección inicial por SARS-CoV-2.