Cómo el cáncer aprende a sobrevivir sin oxígeno

Aprendemos desde pequeños que nuestras células necesitan oxígeno para obtener la energía que les permita funcionar. Cuando falta este oxígeno, las células mueren y los tejidos se dañan. Por tanto, obviamente, sin oxígeno la vida no puede existir.

Sin embargo, el cáncer desafía esta regla básica. Dentro de los tumores sólidos, hay regiones donde el oxígeno escasea, situación que conocemos como “hipoxia”. Y aunque podamos pensar que lo normal sería que las células murieran en esta situación, la realidad es que las células cancerosas no sólo sobreviven, sino que además se adaptan muy bien a esta hipoxia, siguen creciendo y, en muchos casos, se vuelven aún más agresivas.

Un tumor que crece más rápido

El carcinoma hepatocelular, el tipo más común de cáncer de hígado, es un buen ejemplo de ello. A medida que el tumor aumenta de tamaño, las células se multiplican tan rápidamente que los vasos sanguíneos no siempre pueden llevar suficiente oxígeno a todas las áreas. Como consecuencia, aparecen zonas hipóxicas, es decir, regiones con un nivel de oxígeno muy bajo.

Para una célula sana, ese sería un entorno hostil. Para las células tumorales, sin embargo, este entorno se convierte en un estímulo que les permite activar mecanismos de supervivencia.

El premio Nobel que descifró el “sensor de oxígeno” de las células

Durante décadas, los científicos se han preguntado cómo algunas células lograron sobrevivir, e incluso prosperar, en ambientes casi sin oxígeno.

La respuesta a este misterio la dieron los estudios de cuatro científicos que ganaron el Premio Nobel de Medicina 2019 por descubrir un sistema que permite a las células detectar los niveles de oxígeno y adaptarse a ellos.

Uno de los protagonistas de este mecanismo es una proteína llamada factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α). Su función es actuar como sensor molecular, porque cuando se reduce el oxígeno, HIF-1α se acumula y desencadena mecanismos que ayudan a la célula a adaptarse.

Entre otras funciones, su presencia favorece la reprogramación del metabolismo para producir energía sin necesidad de oxígeno, estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos y aumenta la capacidad de las células para migrar, invadir otros tejidos y resistir diversos tratamientos farmacológicos. En el contexto del cáncer, estas adaptaciones contribuyen directamente a la progresión del tumor.

Aquí es donde entra en juego un estudio reciente que publicamos en Biology Direct. La pregunta que nos hicimos era simple pero importante: ¿qué pasa si las células tumorales pierden HIF-1α, su principal herramienta para adaptarse a la falta de oxígeno?

La respuesta a esta pregunta no fue fácil. Para comprender verdaderamente cómo se comporta el cáncer en condiciones hipóxicas, necesitamos modelos experimentales que se parezcan lo más posible a un tumor real.

El cáncer no vive en una superficie plana

La falta de oxígeno no sólo afecta a las células tumorales: también modifica el entorno que rodea al tumor y hace que algunos cánceres respondan peor a los tratamientos.

Para estudiar cómo sucede esto, se han utilizado durante años cultivos celulares 2D, en los que las células crecen sobre superficies planas de plástico o vidrio. Estos modelos han sido fundamentales por su sencillez y facilidad de uso, pero presentan una limitación importante: no reproducen la complejidad real de los tumores.

En un tumor sólido no todas las células reciben la misma cantidad de oxígeno y nutrientes. Algunos se ubican cerca de los vasos sanguíneos y reciben más, mientras que otros quedan atrapados en regiones más hostiles, donde el oxígeno es escaso. Por este motivo, en los últimos años han ganado popularidad los modelos 3D, que permiten recrear de una forma más realista la estructura y los gradientes de oxígeno y nutrientes presentes en el tumor. Gracias a ellos, los investigadores pueden estudiar mejor cómo el cáncer se adapta a esta hipoxia y cómo esta heterogeneidad afecta a la respuesta a los tratamientos.

La importancia de utilizar sistemas experimentales más representativos nos llevó a combinar ambos tipos de modelos y los resultados fueron claros: al eliminar HIF-1α, tanto la viabilidad como la capacidad de proliferación e invasión de las células tumorales se reducen significativamente. Es decir, al impedir que las células activen sus mecanismos de supervivencia frente a la hipoxia, las hacemos más vulnerables.

Figura modelo 3D de carcinoma hepatocelular hipóxico. La tinción azul representa los núcleos de las células tumorales y la tinción roja representa la zona de hipoxia. Foto obtenida del estudio: https://link.springer.com/article/10.1186/s13062-026-00796-2. CC BI-NC-ND HIF-1α como posible diana terapéutica en el cáncer

La hipoxia tumoral se asocia con un peor pronóstico de la enfermedad y una mayor resistencia a los tratamientos. De hecho, algunas terapias intentan frenar el crecimiento tumoral reduciendo la formación de vasos sanguíneos, pero esto también agrava la falta de oxígeno y favorece la activación de mecanismos adaptativos mediados por HIF-1α. Es decir, al intentar “asfixiar” el tumor podemos favorecer la supervivencia de las células mejor preparadas para resistir estas condiciones.

Por tanto, comprender cómo las células tumorales se adaptan a la hipoxia es fundamental para mejorar la eficacia de los tratamientos actuales. Si conseguimos bloquear la acción de HIF-1α, podríamos interferir en la capacidad de adaptación del tumor y hacerlo más vulnerable a las terapias.

Volviendo a la pregunta original, el oxígeno es necesario para la vida en condiciones normales. Sin embargo, las células tumorales son capaces de adaptarse y sobrevivir incluso en ambientes con muy poco oxígeno, reescribiendo en cierto modo las reglas de la biología. Comprender cómo el cáncer logra esta capacidad de adaptación no sólo ayuda a comprender mejor la enfermedad, sino también a encontrar nuevas formas de limitar su resistencia y frenar su progresión.