Cómo la IA generativa y la física pueden ayudar a diseñar nuevos antibióticos

Los científicos estiman que para 2050, las infecciones resistentes a los antibióticos estarán relacionadas con más de ocho millones de muertes cada año en todo el mundo.

Se trata de infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos tradicionales como la penicilina. Pueden desarrollarse cuando ingiere alimentos contaminados, tiene una herida abierta o se somete a una cirugía. E. coli es un buen ejemplo, ya que varias cepas se han vuelto muy resistentes a los antibióticos convencionales. También pueden ocurrir como infecciones secundarias, como la neumonía después de un virus.

El profesor Alexander Fleming, quien descubrió por primera vez la penicilina, en su laboratorio de St Mary’s, Paddington, Londres (1943). (Wikimedia Commons), CC BI

Necesitamos nuevos antibióticos y son difíciles de diseñar.

Pueden pasar 10 años y más de mil millones de dólares para que aparezca en el mercado un solo fármaco nuevo. Y 10 de los 13 nuevos antibióticos desarrollados desde 2017 ya son ineficaces contra al menos un tipo de bacteria.

Una posible solución es utilizar modelos generativos de IA, guiados por científicos capacitados, para crear diseños de moléculas nunca antes vistas.

Las simulaciones basadas en la física, en las que una computadora imita las leyes de la realidad, pueden ayudarnos a comprender si se podrían fabricar buenos medicamentos de forma rápida y rentable.

Un pajar de péptidos

Todos los métodos necesitan un punto de partida. “Desarrollar un nuevo medicamento” no es un llamado lo suficientemente específico. Si tuviéramos que buscar una aguja en un pajar, al menos necesitaríamos saber en qué pajar buscar. Un buen pajar para las drogas, especialmente los antibióticos, son los péptidos.

Los péptidos son proteínas cortas que pueden realizar muchas funciones diferentes en nuestro cuerpo. Por ejemplo, la insulina, que se usa ampliamente para tratar la diabetes, es un péptido que se encuentra naturalmente en el cuerpo. La vancomina es otro péptido y un antibiótico importante que se crea en la naturaleza como mecanismo de defensa para las bacterias que viven en el suelo. Ambos ocupan un lugar de honor en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS.

Podemos utilizar la IA y simulaciones basadas en la física juntas para diseñar nuevos péptidos que maten las bacterias. Un buen modelo de IA tiene dos partes: una que puede generar rápidamente millones de nuevos diseños (el generador) y otra que puede recomendar qué diseño simular a continuación (el recomendador).

Este diagrama muestra el flujo de trabajo que utilizan los científicos al diseñar medicamentos con física e inteligencia artificial. El recomendador genera letras que enumeran los diferentes aminoácidos que componen el péptido. Entrenamiento de generador

El recomendador es un poco como el algoritmo de YouTube que sugiere videos que quizás quieras ver a continuación. Es útil, importante y difícil de hacer bien. De hecho, nuestro laboratorio publicó recientemente un artículo de investigación que examina varias estrategias diferentes para generadores y recomendaciones.

En nuestra investigación, probamos qué tipos de información es más útil incluir al entrenar generadores. Aunque es posible proporcionar a un generador casi toda la información peptídica disponible, hemos demostrado que es mejor proporcionarle sólo una pequeña fracción de información altamente relevante que mucha información semi-relevante.

¿Por qué podría importar esto? Porque en muchos casos tenemos muy poca información relevante: sólo unos pocos péptidos de los cientos de miles que conocemos han sido probados experimentalmente, por ejemplo, para determinar sus propiedades antimicrobianas. También probamos diferentes estrategias para el recomendador y encontramos una manera de visualizar con mayor precisión el camino que recorre a través del espacio de búsqueda de péptidos.

¿Por qué no utilizar simplemente el generador? Bueno, como cualquier contenido generado por IA, debemos verificarlo antes de confiar en él.

El baile mortal

¡Ahí es donde entra la física! Los péptidos realizan sus funciones cambiando sus formas. Por ejemplo, el fármaco inusual Ziconotide es un analgésico que actúa “interfiriendo” físicamente con las proteínas que envían señales de dolor a la columna.

Muchos antibióticos peptídicos o “péptidos antimicrobianos” tienen conformaciones variables que dependen de su proximidad al exterior celular.

Cada copia del péptido antimicrobiano es un actor de la coreografía. Una danza se realiza cerca de una célula de mamífero, mientras que otra danza, más mortal, se realiza cerca de una célula bacteriana. Esta segunda danza puede matar microbios como E. coli atacando y rompiendo la membrana.

Podemos validar las moléculas que recomienda la IA observando el rendimiento que realizan nuestros bailarines de péptidos cerca de diferentes tipos de membranas.

Sin antibióticos eficaces, los procedimientos de rutina, como los reemplazos de cadera y las cesáreas, pueden poner en peligro la vida. (Unsplash/Volodimir Hrishchenko) Motor de física de videojuegos

En simulaciones basadas en la física, colocamos muchos péptidos cerca de una membrana simplificada, rodeamos todo el sistema con una caja de agua y tratamos cada átomo como una esfera blanda. Luego, utilizando algo parecido al mecanismo físico de un videojuego, podemos observar cómo los péptidos y los átomos de la membrana bailan a medida que pasa el tiempo.

Algunas personas lo llaman microscopio “in silico”, que nos permite acercarnos y observar lo que sucede a escala molecular.

Con este microscopio molecular en mano podemos confirmar los péptidos generados. Si vemos péptidos modelados que alteran una membrana bacteriana simplificada, entonces podemos decir que probablemente sea antimicrobiano. Si vemos que altera la membrana simplificada de los glóbulos rojos, entonces podemos decir que probablemente sea tóxico.

Al hacer esto, podemos realizar una selección previa de péptidos nuevos, nunca antes vistos, para detectar actividad antimicrobiana no tóxica antes de realizar esfuerzos experimentales. También podemos utilizar la información que obtenemos de estas simulaciones para mejorar nuestros generadores y nuestras recomendaciones.

De esta manera, los científicos pueden evitar el lento proceso de identificar péptidos prometedores y dedicar sus experimentos de laboratorio a validar su uso clínico y su seguridad. Esto podría significar más medicamentos y más baratos, exactamente cuando más los necesitamos.