Estamos ante un hito histórico: el primer fármaco de terapia génica íntegramente diseñado a partir de investigaciones públicas españolas y aprobación acelerada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA).
Llamado marnetegragene autotemcel, KRESLADI, por su nombre comercial, está indicado para el tratamiento de la deficiencia grave de adhesión leucocitaria tipo I (LAD-I), una enfermedad rara que afecta a niños y niñas desde el nacimiento con un sistema inmunológico incapaz de responder adecuadamente a las infecciones. Rocket Pharmaceuticals ha llevado a cabo el desarrollo de terapias, la fabricación, el desarrollo clínico, la regulación y la comercialización.
Hasta la fecha, tras una aplicación, nueve niños que participaron en el primer ensayo clínico con KRESLADI han superado la enfermedad.
Para las familias, el tratamiento significó cambios radicales en la vida, que antes giraban en torno a la enfermedad, las visitas al médico y el miedo constante a las infecciones, preparándose para lo peor. Ahora sus hijos van a la escuela, practican deportes, pueden hacer cosas simples como usar aretes y simplemente disfrutar de ser niños.
Niños que no pueden combatir las infecciones
LAD-I es una inmunodeficiencia primaria. Impide que los glóbulos blancos abandonen la sangre y migren a los tejidos para combatir infecciones. Sin combatirlos, empeoran hasta el punto de provocar la muerte de niños. Afecta aproximadamente a una entre un millón de personas, con alrededor de 300 a 350 casos en todo el mundo. La mayor incidencia se registra en países como India, Irán, Estados Unidos y Reino Unido, y en las formas graves, la mayoría de los pacientes mueren antes de los 2 años de la infección si no reciben un trasplante de médula ósea.
Desde el nacimiento, los bebés afectados se enfrentan a posibles infecciones del cordón umbilical (onfalitis), que en los casos más graves pueden ser mortales. Después de los primeros meses de vida, sufren numerosos tipos de infecciones graves en la boca (periodontal), en los oídos (otitis), infecciones de las vías respiratorias (neumonía) o infecciones y úlceras de la piel y mucosas. No pueden llevar una vida normal, ir a la guardería o a la escuela, porque es un riesgo que estas familias no pueden afrontar.
Una dosis de medicamento
Hasta que apareció KRESLADI las opciones terapéuticas eran muy limitadas. Actualmente está disponible en los Estados Unidos para pacientes con un diagnóstico genético confirmado de LAD-I que no tienen un hermano compatible para ser donante de médula ósea.
La administración de la terapia consiste en una infusión intravenosa de una dosis única del fármaco. Los pacientes ingresan en el hospital dos veces durante todo el proceso. Primero, hacen esto durante aproximadamente dos semanas para recolectar células madre de la médula ósea, que se usarán en el laboratorio para fabricar el medicamento. Después de corregir el defecto en las células madre obtenidas, los niños regresan al hospital durante varias semanas para recibir una infusión de las células corregidas y permanecen en observación.
Como mencionamos anteriormente, nueve niños de siete familias recibieron esta terapia durante el ensayo clínico. Según los datos disponibles, todos están vivos y han experimentado una remisión muy significativa de los síntomas: el seguimiento confirma la curación de la enfermedad. Todos serán observados durante 15 años para confirmar la eficacia y seguridad de la terapia génica.
¿En qué consiste la enfermedad?
Para comprender la enfermedad, debemos pensar en el sistema inmunológico como un equipo de respuesta a emergencias que debe viajar rápidamente al lugar de la infección. En las personas con LAD-I, ese equipo existe, pero no puede llegar a su destino.
Los leucocitos, las células básicas del sistema inmunológico, deben salir de los vasos sanguíneos para llegar a los tejidos infectados y combatir los microorganismos que causan enfermedades. Para ello utilizan un mecanismo que depende de varias proteínas que se encuentran en su superficie. Entre ellas se encuentra la proteína CD18, que en personas con LAD-I no funciona correctamente o ni siquiera se produce. Como resultado, los leucocitos quedan atrapados en el torrente sanguíneo y no pueden acceder a los lugares donde son necesarios para combatir las infecciones.
Del laboratorio a la droga
Convertir un descubrimiento científico en un fármaco es un proceso largo y complejo con altos requisitos de seguridad y eficacia. Se necesitan años de investigación básica, estudios preclínicos, ensayos clínicos y evaluaciones regulatorias antes de que una nueva terapia llegue a los pacientes.
En el caso de KRESLADI, ese camino comenzó hace 17 años en España, en la Unidad de Innovación Biomédica del CIEMAT, en colaboración con el CIBER de Enfermedades Raras y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz. Durante años, los investigadores han trabajado para desarrollar una estrategia de terapia génica capaz de corregir el defecto genético responsable de la enfermedad.
El trabajo de 17 años de investigación
El trabajo de investigación que desarrollamos en el CIEMAT comenzó con lo que se llama una “prueba de concepto”.
La corrección genética de células que carecen del gen responsable de la producción de la proteína CD18 se lleva a cabo en una placa de cultivo. Demostrar que somos capaces de corregir este defecto genético, detectar la presencia de esta proteína en las células y confirmar que es capaz de cumplir su función, fue sólo el primer paso.
Después de la prueba de concepto in vitro, en una placa de cultivo, lo probamos en modelos de ratón LAD-I. Estos ratones pasaron por un proceso similar al que se suponía que debía hacerse en los humanos. Extraiga las células madre hematopoyéticas, corrija el defecto genético en el laboratorio e infunda esas células corregidas nuevamente en los ratones enfermos para confirmar que hemos corregido los síntomas.
Estos experimentos requieren muchos años de trabajo y técnicas muy complejas para confirmar la presencia y funcionalidad de la proteína.
Una vez confirmada la eficacia de la terapia, los esfuerzos se centran ahora en estudios de toxicidad y seguridad, que implican el uso tanto de modelos animales como de modelos celulares y requieren un trabajo extenso para demostrar que la estrategia elegida será segura para el paciente.
Finalmente, demostramos que este proceso utilizado a pequeña escala se puede realizar a gran escala, con muchas más células y en condiciones de buenas prácticas de fabricación.
Antes de la infusión de las células corregidas, el paciente recibe un tratamiento de acondicionamiento destinado a preparar la médula ósea para recibir nuevas células corregidas por el defecto genético. Una vez implantadas, estas células pueden generar leucocitos capaces de producir la proteína CD18 y recuperar su capacidad de viajar al sitio de la infección.
El procedimiento de infusión dura sólo unos minutos, aunque requiere que el paciente sea hospitalizado, generalmente durante aproximadamente un mes, hasta que se confirma que las células infundidas se han “anidado” adecuadamente y están generando leucocitos libres de enfermedades.
Los estudios clínicos que permitieron la comercialización de este fármaco de terapia génica se realizaron en el Hospital del Niño Jesús, y en los hospitales pediátricos del University College London y el Children’s Hospital Los Angeles.
Investigación sobre enfermedades raras en España
Como ocurre con muchos proyectos biomédicos, el progreso ha sido gradual. En 2016, la tecnología fue licenciada a la empresa estadounidense Rocket Pharmaceuticals, que se hizo cargo del desarrollo clínico internacional de la terapia y posteriormente presentó una solicitud de autorización a la FDA, que finalmente fue aprobada.
El desarrollo de esta terapia es también un ejemplo de la capacidad de la investigación biomédica española para generar avances con impacto internacional. La colaboración entre centros de investigación, hospitales, redes científicas y empresas biotecnológicas ha permitido que un proyecto nacido en España se convierta en un fármaco autorizado para una enfermedad rara y de extrema gravedad.
El reto ahora es consolidar este modelo para que más pacientes con enfermedades raras puedan beneficiarse en el futuro de terapias avanzadas desarrolladas a partir de la investigación científica.
En la redacción de este artículo contribuyó Elena Almarza, directora, ex investigadora del CIEMAT y que ahora trabaja como científica principal senior de ciencias analíticas y desarrollo de procesamiento celular en Rocket Pharma. Recibió beneficios de la empresa en forma de nómina y acciones de la empresa.
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