Un cambio de paradigma en la determinación del sexo de los mamíferos: el papel del hierro

Como ocurre con todas las especies que se reproducen sexualmente, en los mamíferos existen dos tipos distintos de individuos: machos y hembras, ambos necesarios para que la reproducción sea posible. La diferencia esencial entre ambos sexos está en los gametos, que son las células que se fusionan para formar un nuevo individuo. Las hembras producen ovocitos (óvulos), mientras que los machos producen espermatozoides, que son mucho más pequeños y más numerosos, lo que hace que el potencial reproductivo de los machos sea mucho mayor que el de las hembras.

Sección del ovocito en el centro del folículo primario. Ed Uthman / Wikimedia Commons., CC BI

Ambos tipos de gametos, sin embargo, coinciden en que llevan la mitad de los cromosomas que tienen todas las demás células del cuerpo, de los cuales hay 46 en los humanos y, por tanto, 23 en los gametos. Pero ¿qué hace que un embrión se desarrolle como macho o hembra?

Mujeres predeterminadas

En 1947, un endocrinólogo francés, Alfred Jost, castró embriones de conejo y observó que todos estos embriones se desarrollaban como hembras; al carecer de gónadas, no había machos. Como si el género femenino fuera el género “predeterminado”.

En otro experimento, Jost implantó testículos en aquellos embriones de conejo a los que previamente había extraído las gónadas y observó que todos estos embriones se desarrollaban como machos. Entonces quedó claro que la presencia de un testículo funcional es esencial para el desarrollo masculino.

¿Pregunta cromosómica?

En 1956, Joe Hin Tjio y Albert Levan establecieron definitivamente que el ser humano tiene 46 cromosomas y que los hombres son un sexo que tiene dos cromosomas sexuales diferentes, X y I, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. A partir de este hallazgo, se planteó la hipótesis de la presencia de dos

Sin embargo, sólo un año después se descubrieron anomalías en el número de cromosomas, lo que demostró que la realidad es más compleja. Los individuos con XXXI (síndrome de Klinefelter) eran hombres a pesar de tener dos cromosomas X, y aquellos con un cromosoma X (X0, síndrome de Turner) eran mujeres. Lo que se concluyó a partir de estos hallazgos fue que la presencia del cromosoma I conducía al desarrollo de los machos y la ausencia del cromosoma I conducía al desarrollo de las hembras.

En los laboratorios donde trabajamos en esta área, se produjo un punto de inflexión cuando Andrew H. Sinclair et al informaron del aislamiento y secuenciación de un pequeño fragmento de ADN que codificaba una proteína reguladora. La secuencia se denominó Sri (por la región I que determina el sexo).

La confirmación de que este gen es realmente responsable de que un individuo sea hombre llegó sólo un año después y en el mismo laboratorio.

Un gen decide el sexo en los mamíferos

En un trabajo brillante y ahora clásico, el biólogo australiano Peter Koopman y su equipo lograron algo extraordinario: de ratones cromosómicamente hembras (XXX) obtuvieron machos fenotípicos: machos según los genitales internos y externos, la expresión de características sexuales secundarias y de comportamiento.

Para ello, introdujeron el gen Sri mediante transgénesis en cigotos XXX, la primera célula individual formada después de la fertilización, y estos embriones se desarrollaron como machos.

Lo más sorprendente es que estos machos no sólo desarrollaron testículos y características físicas masculinas, sino que también exhibieron un comportamiento reproductivo masculino típico.

Este trabajo confirmó definitivamente que el gen Sri es suficiente para el desarrollo de los testículos y por tanto del cuerpo masculino, incluyendo incluso ciertos comportamientos.

El papel de los estímulos externos.

Se sabe que en ciertos peces un individuo puede ser macho en un contexto “social” y convertirse en hembra si ese contexto cambia. El ejemplo más destacado es el pez payaso. Por otro lado, en ciertos reptiles, la temperatura a la que se incuba el huevo determina el sexo del individuo.

Amphiprion ocellaris o pez payaso puede cambiar de género dependiendo de las condiciones ambientales. Wikimedia Commons., CC BI

Sin embargo, en los mamíferos, como hemos visto, el sexo de un individuo está determinado por sus genes y cromosomas y, por tanto, está determinado genéticamente; No depende de estímulos externos. Está aceptado y así lo hemos enseñado en la universidad durante los últimos 40 años. Ese fue el paradigma. Y el paradigma estuvo hasta el pasado 29 de junio de 2025.

Ese año se publicó en Nature un artículo de los que estaban llamados a convertirse en clásicos, precisamente por el cambio de paradigma que representa.

Un punto de inflexión

En este estudio, Naoki Okashita et al mostraron un aumento significativo de hierro (Fe++) en las gónadas de ratones macho (gónadas KSI).

La expresión genética correcta es un proceso muy complejo que está regulado en muchos niveles diferentes. Okashita y su equipo demostraron que, en el testículo embrionario (KSI), una reducción de la cantidad de hierro (Fe++) conduce finalmente al silenciamiento del gen Sri.

Al inhibir la expresión del gen Sri, la vía de desarrollo testicular no se activa y los genes de la vía alternativa, es decir, los genes que controlan el desarrollo ovárico, se activan reactivamente.

Por tanto, el correcto desarrollo de la gónada -ovario o testículo- según su constitución cromosómica depende del nivel de Fe++. Una nueva e interesante variable que añadir a la ecuación de género.